Η ισοτρετινοΐνη στην ακμή
Μηχανισμός δράσης
Η ισοτρετινοΐνη αποτελεί τη μοναδική θεραπεία που επηρεάζει όλους τους σημαντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην ακμή. Αυτό επιτυγχάνεται λόγω της εμπλοκής της στον κυτταρικό κύκλο, τη διαφοροποίηση και απόπτωση των κυττάρων, με αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή σμήγματος και την καταστολή παραγωγής νέων φαγεσώρων. Επίσης, επιτυγχάνει την μείωση του επιφανειακού και ενδοπορικού πληθυσμού ταυ Ρ. Acnes, και κατά συνέπεια τη μείωση της φλεγμονής. Μια δοσολογία 0,5-1 mg/kg ημερησίως μειώνει δραματικά την παραγωγή σμήγματος ω ένα ποσοστό της τάξης του 90% μέσα σε 6 μήνες. Αντίθετα με την τρετινοΐνη, η ισοτρετινοΐνη έχει μικρή ή μηδενική ικανότητα να δεσμεύεται σε κυτταρικές ρετινοδεσμευτικές πρωτεΐνες ή πυρηνικούς υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος (RAR’S και RXR’S).’Ετσι, δρα σαν προ-φάρμακο, το οποίο μετατρέπεται ενδοκυττάρια σε μεταβολίτες που δεσμεύουν τους RAR και RXR πυρηνικούς υποδοχείς.
Η ισοτρετινοΐνη προκαλεί τη μείωση παραγωγής φαγεσώρων, ομαλοποιώντας τη διαταραγμένη κερατινοποίηση. Η αντιμικροβιακή δράση της δεν είναι άμεση, αλλά έμμεση, λόγω ελάττωσης της ΣER με αποτέλεσμα μείωση του αποικισμού με Ρ. Acnes. Η μείωση του Ρ. Acneς, είναι επιταχυνόμενη με τα από του στόματος συστηματικά αντιβιοτικά. Φαίνεται ότι η ισοτρετινοΐνη, όηως και όλα τα all-trans ρετινοικά οξέα, μπορεί να αυξήσει του μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή και να τροποποιήσει τη χημειοταξία των μονοκυττάρων με την αντιφλεγμονώδη δράση της ουσίας. Η σημαντική μείωση του πληθυσμού του Ρ. Acnes συμβάλλει στη μείωση των φλεγμονωδών βλαβών16.
Φαρμακευτικές ιδιότητες
Κατανομή
Δεσμεύεται εκτενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και κατά κύριο λόγο με τη λευκωματίνη. Οι συγκεντρώσεις το ισοτρετινοΐνης στην επιδερμίδα είναι μόνο το ήμισυ εκείνων στον ορό, ενώ οι συγκεντρώσεις της στο πλάσμα είναι περίπου 1,7 φορές εκείνων στο σύνολο του αίματος, λόγω της χαμηλής διείσδυσης της στα ερυθροκύτταρα.
Μεταβολισμός
Τρεις είναι οι μείζονες μεταβολίτες που έχουν ταυτοποιηθεί στο πλάσμα, εκ των οποίων η 4-οξο-ισοτρετινοΐνη διαθέτει σημαντική συνεισφορά στη δραστικότητα το ισοτρετινοΐνης.
Αποβολή
Μετά την από του στόματος πρόσληψη της ισοτρετινοΐνης ανακτήθηκαν περίπου ίσα κλάσματα δόσης στα ούρα και στα κόπρανα. Η νεφρική ανεπάρκεια δεν περιορίζει σημαντικά την κάθαρση της ισοτρετινοΐνης. Όσον αφορά δε στους ασθενείς με ηπατική βλάβη, οι πληροφορίες για τι φαρμακοκινητικές ιδιότητες είναι περιορισμένες.
Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Αν και υπάρχουν πολλά σχήματα και τρόποι δοσολογίας, η συνή8nς δόση είναι στα 0,5mg/kg βάρους σώματος, καταμερισμένες σε δύο δόσεις. Μετά από ένα μήνα χορήγησης, η δοσολογία διαμορφώνεται αναλόγως την κλινική εικόνα και τον βαθμό αποδοχής της θεραπεfα5. Το Θεραπευτικό σχήμα ποικίλλει από 0,5-1mg/kg. Θεραπευτικά σχήματα που υπερβαίνουν το 1 mg/kg σπανίζουν και χορηγούνται για τη θεραπεία σοβαρής ακμής της πλάτης και του θώρακα. Η διάρκεια Θεραπείας κυμαίνεται από 15-20 εβδομάδες με συνολική δοσολογία τα 120 μέχρι και τα 150π/9. Η μακροχρόνια ύφεση και τα ποσοστά υποτροπής συνδέονται στενότερα με τη συνολικά χορηγηθείσα δόση από ότι με την διάρκεια της Θεραπείας ή την ημερήσια δόση. Δεν αναμένονται πλέον ουσιαστικό αποτελέσματα πέραν τη συνολικής Θεραπευτικής δόσης των 120-150mg/kg. Ένας Θεραπευτικός κύκλος 16-24 εβδομάδων είναι κανονικά αρκετός για την επίτευξη της υποχώρησης. Η πλήρης εξαφάνιση της ακμής επιτυγχάνεται με έναν μόνο Θεραπευτικό κύκλο στην πλειονότητα των ασθενών. Δεδομένου ότι μπορεί να παρατηρηθεί περαιτέρω βελτίωση της ακμής έως και 8 εβδομάδες μετά τη διακοπή της Θεραπείας, το ενδεχόμενο χορήγησης περαιτέρω θεραπευτικού κύκλου δεν θα πρέπει να εξετάζεται μέχρις ότου παρέλθει αυτό τουλάχιστον το διάστημα.
Δόση ανώτερη των Ι 50πι/ί9 δεν προσφέρει περαιτέρω όφελος, ενώ δόση μικρότερη των Ι 20πι9/ αυξάνει τα ποσοστό της υποτροπής. Στις περισσότερες των περιπτώσεων, μετά την έναρξη ισοτρετινοΐνης σε δόση 0,5η19/1ι9 ημερησίως για ένα μήνα, η δοσολογία θα πρέπει να αυξηθεί σε 1 mg/kg για διάστημα 4 έως 5 μηνών έως την επίτευξη της συνολικής δόσης που έχουμε βάλει ω στόχο. Σε ασθενή με οριακή ανεκτικότητα στην ισοτρετινοΐνη, συνεχίζοντας ή επιστρέφοντας στην κατώτερη δοσολογία περιορίζουμε τι ανεπιθύμητες ενέργει-ό. Πάντως σε τέτοιες καταστάσεις Θα χρειαστεί περισσότερος χρόνος θεραπείας για να επιτευχθεί ο Θεραπευτικό στόχος1Ή.
Σε σοβαρή μορφή ακμής μικρότερες δόσεις των 0,3 και 0,5mg/kg ημερησίως απεδείχθησαν το ίδιο αποτελεσματικές με την ενδεδειγμένη δόση του 1 mg/kg, αλλά τα υψηλά ποσοστά υποτροπής της νόσου απέρριψαν την συγκεκριμένη στρατηγική28.
Υπερδοσολογία
Η οξεία τοξικότητα της ισοτρετινοΐνης είναι χαμηλή. Λόγω του ότι είναι παράγωγο της βιταμίνης Α, σε περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας, μπορεί να εμφανιστούν σημεία υπερβιταμίνωσης Α. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, υπνηλία, ευερεθιστότητα και κνησμό. Η συμπτωματολογία είναι αναστρέψιμη και συνήθως υποχωρεί χωρίς τη λήψη ιδιαίτερων μέτρων.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Σπάνιες είναι οι αναφορές σε περιστατικά αναφυλακτικών αντιδράσεων μετά από τοπική έκθεση σε ρετινοειδή. “Εχει γίνει αναφορά σε περιπτώσεις αλλεργικής αγγειίτιδας, συνοδευμένης με πορφύρα των άκρων και με συμμετοχή της εξωτερικής στοιβάδας του δέρματος. Σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις επιβάλλουν άμεση διακοπή της Θεραπείας.
Ασθενείς υψηλού κινδύνου
Απαιτείται συχνότερος έλεγχος λιπιδίων ορού και γλυκόζης αίματος σε ασθενείς με διαβήτη, αλκοολισμό, παχυσαρκία και σε αυτούς με μεταβολικό σύνδρομο που είναι σε αγωγή με ισοτρετινοΐνη. Έχουν παρατηρηθεί νέα περιστατικά διαβήτη24.
Κύηση και γαλουχία
Η κύηση ή το ενδεχόμενο κύησης αποτελούν απόλυτη αντένδειξη για χορήγηση ισοτρετινοΐνης, λόγω του κινδύνου ανάπτυξης βαριάς και σοβαρής δυσμορφίας του εμβρύου. Οι δυσμορφίες που έχουν καταγραφεί σχετίζονται με ανωμαλίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (υδροκέφαλος, δυσπλασίες τηs παρεγκεφαλίδας, μικροκεφαλία), δυσμορφία, λυκόστομα, διαμαρτίεs του έξω ωτόs (απουσία έξω ωτός, απόντες εξωτερικοί ακουστικοί πόροι), ανωμαλίες των οφθαλμών, καρδιαγγειακές ανωμαλίες (τετραλογία Falfot, μετάθεση των μεγάλων αγγείων, ελλείματα μεσοκαρδιακού διαφράγματος), ανωμαλία του θύμου αδένα καθώs και των παραθυρεοειδών αδένων. Η ισοτρετινοΐνη είναι σε μεγάλο βαθμό λιπόφιλη, ως εκ τούτου, η διέλευση της ισοτρετινοΐνης στο μητρικό γάλα είναι πολύ πιθανή. Λόγω αυτήs της πιθανής διέλευσηs και ανεπιθύμητων ενεργειών σε μητέρα και έμβρυο, η χρήση ισοτρετινοϊνης αντενδεικνύεται σε θηλάζουσες μητέρες. Ένα μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας με ισοτρετινοΐνη, και όταν το φάρμακο δεν βρίσκεται πλέον στην κυκλοφορία, η πιθανότητα εμβρυικής δυσμορφίας είναι η ίδια σαν να μην είχε δόθει το φάρμακο ποτέ.